Телата ни се освобождават от 60 милиарда клетки всеки ден чрез естествен процес на клетъчно унищожаване и обновяване, наречен апоптоза.

Всички тези клетки – главно кръвни и чревни клетки – се заменят с нови, но начинът, по който телата ни се освобождават от материала, може да има дълбоки последици за терапиите на рака в нов подход, разработен от изследователи от Stanford Medicine.

Те имат за цел да използват този естествен метод на клетъчна смърт, за да подмамят раковите клетки да се самоунищожат. Техният метод постига това чрез изкуствено обединяване на два протеина по такъв начин, че новото съединение включва набор от гени за клетъчна смърт, което в крайна сметка кара туморните клетки да се обърнат срещу себе си. Изследователите описват последното си подобно съединение в статия, публикувана на 4 октомври в Science .

Идеята хрумва на д-р Джералд Крабтрий , професор по биология на развитието, по време на пандемична разходка из горите на Кингс Маунтин, западно от Пало Алто, Калифорния. Докато вървеше, Крабтрий, дългогодишен биолог по рака, си мислеше за важни етапи в биологията.

Едно от важните събития, върху които той размишляваше, беше откритието от 70-те години на миналия век, че клетките предизвикват собствената си смърт за по-доброто на организма. Апоптозата се оказва критична за много биологични процеси, включително правилното развитие на всички органи и фината настройка на имунната ни система. Тази система задържа разпознаващите патогени клетки, но убива саморазпознаващите се, като по този начин предотвратява автоимунно заболяване.

„Хрумна ми, добре, това е начинът, по който искаме да лекуваме рака“, каза Крабтрий, съ-старши автор на изследването, който е Дейвид Корн, доктор по медицина, професор по патология. „По същество искаме да имаме същия вид специфичност, която може да елиминира 60 милиарда клетки без странични наблюдатели, така че нито една клетка да не бъде убита, която не е правилният обект на механизма за убиване.“

Традиционните лечения за рак – а именно химиотерапия и лъчетерапия – често убиват голям брой здрави клетки заедно с раковите. За да използва естествените и силно специфични способности на клетките за самоунищожение, екипът разработи вид молекулярно лепило, което слепва два протеина, които обикновено нямат нищо общо един с друг.

Обръщане на сценария за рак
Един от тези протеини, BCL6, когато е мутиран, задвижва рака на кръвта, известен като дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом. Този вид протеин, предизвикващ рак, също се нарича онкоген. При лимфома мутиралият BCL6 седи върху ДНК близо до гените, стимулиращи апоптозата, и ги държи изключени, като помага на раковите клетки да запазят характерното си безсмъртие.

Изследователите разработиха молекула, която свързва BCL6 с протеин, известен като CDK9, който действа като ензим, който катализира генното активиране, в този случай включвайки набор от гени за апоптоза, които BCL6 обикновено не позволява.

„Идеята е, можете ли да превърнете зависимостта от рак в сигнал за убиване на рак?“ попита Натанаел Грей , д-р, съ-старши автор с Крабтрий, професор от семейство Кришнан-Шах и професор по химия и системна биология. „Вземате нещо, към което ракът е пристрастен, за да оцелее, и обръщате сценария и правите това да бъде точното нещо, което го убива.“

Този подход – включване на нещо, което е изключено в раковите клетки – е в контраст с много други видове целенасочени терапии за рак, които инхибират специфични двигатели на рака, като изключват нещо, което обикновено е включено.

„Откакто бяха открити онкогените, хората се опитват да ги изключат при рак“, каза д-р Роман Сарот, постдокторант в Stanford Medicine и съавтор на изследването. „Вместо това се опитваме да ги използваме, за да включим сигнала, надяваме се, че ще се окаже полезно за лечението.“

Когато екипът тества молекулата в дифузни големи клетъчни В-клетъчни лимфомни клетки в лабораторията, те откриват, че тя наистина убива раковите клетки с висока ефективност. Те също така тестваха молекулата при здрави мишки и не откриха очевидни токсични странични ефекти, въпреки че молекулата унищожава специфична категория здрави В клетки на животните, вид имунна клетка, която също зависи от BCL6. Сега те тестват съединението при мишки с дифузен голям В-клетъчен лимфом, за да преценят способността му да убива рак в живо животно.

Тъй като техниката разчита на естественото снабдяване на клетките с протеини BCL6 и CDK9, тя изглежда много специфична за лимфомните клетки – протеинът BCL6 се намира само в този вид лимфомна клетка и в един специфичен вид В клетка. Изследователите са тествали молекулата в 859 различни вида ракови клетки в лабораторията; химерното съединение убива само дифузни големи клетъчни В-клетъчни лимфомни клетки.

И тъй като BCL6 обикновено действа върху 13 различни гени, стимулиращи апоптозата, изследователите се надяват, че тяхната стратегия ще избегне резистентността към лечението, която изглежда толкова често срещана при рака. Ракът често е в състояние бързо да се адаптира към терапии, които са насочени само към едно от слабите места на заболяването и някои от тези терапии могат да спрат растежа на рака, без да убиват клетките изцяло. Изследователският екип се надява, че чрез взривяване на клетките с множество различни сигнали за клетъчна смърт наведнъж, ракът няма да може да оцелее достатъчно дълго, за да развие резистентност, въпреки че тази идея предстои да бъде тествана.

„Това е нещо като клетъчна смърт от комисия“, каза Сай Гурисанкар, доктор, постдокторант и съавтор на изследването. „И щом една ракова клетка е мъртва, това е терминално състояние.“

Крабтрий и Грей, и двамата членове на Станфордския онкологичен институт , са съоснователи на биотехнологичен стартъп, Shenandoah Therapeutics, който има за цел да тества допълнително тази молекула и подобна, разработена преди това молекула с надеждата да събере достатъчно предклинични данни, за да подпомогне стартирането клинични изпитвания на съединенията. Те също планират да изградят подобни молекули, които биха могли да се насочат към други протеини, предизвикващи рак, включително онкогена Ras, който е двигател на няколко различни вида рак.

Проучването е финансирано от Медицинския институт Хауърд Хюз, Националните институти по здравеопазване (безвъзмездни средства CA276167, CA163915, MH126720-01 и 5F31HD103339-03), Фондация Мери Кей, Семеен фонд Швайцер, Програмата за транслационни изследвания SPARK към Станфордския университет и Bio-X в Станфордския университет.

Източник: Stanford Medicine